Derisking dei farmaci genetici con NeuBase e Ring Therapeutics

Queste due società biotecnologiche precliniche stanno creando piattaforme divergenti per affrontare la sicurezza nell’editing genetico e nelle terapie con acidi nucleici

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BOSTON – A seguito della recente pubblicazione di un preprint sulla causa della morte di Terry Horgan, paziente affetto da distrofia muscolare di Duchenne (DMD), nel corso di uno studio di terapia genica attentamente monitorato, plausibilmente in parte il risultato di una reazione immunitaria all'elevata dose di virus adeno-associato (AAV) ) vettore di consegna del gene: è in corso un rinnovato esame sulla sicurezza a lungo termine delle terapie veicolate tramite virus. Quindi, è opportuno che le mie prime due interviste a BIO 2023 riguardino la sicurezza dei farmaci genetici.

Dietrich Stephan, PhD, CEO di NeuBase Therapeutics a Pittsburgh, fa eco alle mie preoccupazioni. "Quante altre terapie genetiche virali dobbiamo somministrare alle persone prima di sapere che hanno finito e che alcune persone saranno preparate ad avere una risposta acuta contro di loro?" chiese.

E Tuyen Ong, MD, CEO di Ring Therapeutics (e CEO partner di Flagship Pioneering), ha ribadito l'importanza di ridurre i rischi della piattaforma di distribuzione virale della sua azienda.

Ho chiesto a entrambi in sostanza: cosa restituirebbe un genio (o una piattaforma di intelligenza artificiale) se si desiderasse la medicina genetica perfetta?

Stephan ritiene che la risposta per farmaci genetici sicuri risieda nel superare gli ostacoli di consegna, tollerabilità, selettività, producibilità, durabilità e scalabilità. Solo un paio di settimane fa alla conferenza dell’American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT), NeuBase ha rivelato i propri redattori invisibili e ha dimostrato dati preclinici secondo cui questa piattaforma non virale e priva di nucleasi non suscita un’immunità basata sulle cellule e potrebbe essere una soluzione in vivo non immunogenica.

Il sistema "stealth editor" si basa sulla piattaforma Peptide-Nucleic Acid Antisense Oligonucleobase (PATrOL) di NeuBase, che utilizza acidi peptidico nucleici (PNA), piccole molecole costituite da oligonucleotidi di DNA modificati di circa 20 nucleotidi con backbone a base peptidica. Apportando modifiche ai PNA che consentono l'accoppiamento delle basi Hoogstein (invece del tradizionale metodo Watson-Crick), questo sistema può distorcere la doppia elica del DNA e interrompere il legame della polimerasi. Ciascuno di questi eventi invia un "flare" molecolare che innesca il meccanismo di taglio e rattoppatura molecolare chiamato riparazione per escissione nucleotidica del genoma globale (GG-NER).

Stephan ha spiegato: "All'improvviso questo complesso enzimatico scende sul locus e taglia fuori gran parte dell'evento PNA-DNA e lo butta via. Ora, hai la tua rottura a filamento singolo, e se aggiungiamo un oligonucleotide donatore con un corretto base al centro che scivolerà dove si trova il singolo filamento rotto, installerà la correzione. Se hai una mutazione con guadagno di funzione, prendi di mira la sequenza mutante, impedisci alla RNA polimerasi di trascriverla, e il gioco è fatto. Puoi fare il contrario e aprire i promotori in modo che siano più attivi dal punto di vista trascrizionale e aumentino la produzione del genoma, il che diventa interessante per le aploinsufficienze.

A partire da ora, NeuBase può iniettare il sistema oligonudo, ma Stephan ha affermato che stanno lavorando per incapsulare i PNA e i DNA in nanoparticelle lipidiche (LNP) clinicamente validate. Con questi LNP, NeuBase mirerà all’editing genetico in vivo, a partire dal fegato e poi dal midollo osseo, unendosi alla corsa per il trattamento sicuro delle emoglobinopatie, come l’anemia falciforme, che ha mandato in spirale alcune aziende.

"Il settore si sta affollando e il clima macroeconomico è davvero pessimo per le aziende biotecnologiche in fase iniziale", ha affermato Stephan. "Ma penso che valga la pena continuare a spingere." (Il prezzo delle azioni di Neubase ha raggiunto il picco di oltre $ 11 per azione nel febbraio 2021, ma da allora è crollato, attualmente scambiato intorno a $ 0,20 per azione.)

In un'altra mossa coraggiosa, Stephan ha affermato che NeuBase ha un programma di silenziamento genico basato sulla trasformazione del PNA in una molecola che "può attraversare la membrana cellulare senza la necessità di un peptide penetrante cellulare (CPP), come Sarepta o altri utilizzano, e anche gli ingegneri eliminare la tossicità associata ai CPP di uno o due ordini di grandezza."